Isaac Clarke jest zwyczajnym inżynierem, który wyrusza na misję naprawy ogromnego statku klasy Planet Cracker, USG Ishimura. Szybko odkrywa, że coś poszło bardzo nie tak. Załoga statku została zmasakrowana, a ukochana partnerka Isaaca, Nicole, zaginęła gdzieś na pokładzie.
Isaac jest sam i wyposażony jedynie w swoje narzędzia naprawcze i umiejętności. Musi się spieszyć, aby odkryć koszmarną tajemnicę tego, co wydarzyło się na pokładzie Ishimury oraz odnaleźć Nicole. Uwięziony wraz z wrogo nastawionymi stworzeniami zwanymi nekromorfami, Isaac walczy o przetrwanie, nie tylko z coraz większymi okropieństwami na statku, ale też z własnym, pogarszającym się stanem psychicznym.
